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pel del ADNct en el seguimiento de pacientes con LDCBG mediante NGS utilizando el reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas (IgH)(11,13). Ambos trabajos mostraron una tasa de detección del reordenamiento de entre un 82 y un 92% en las muestras de ADNct al diagnóstico y que, además, los niveles de ADNct se correlacionaron con otros parámetros de la carga tumoral como los niveles de LDH, el volumen metabólico tumoral y el índice pro- nóstico internacional (IPI). Es más, debido a la ma- yor sensibilidad de la BL respecto a las técnicas de imagen, el ADNct se pudo detectar entre 3 y 3,5 me- ses antes de que se produjera la recaída clínica de estos pacientes.
No obstante, la detección de un solo marcador (reordenamiento de IgH) tiene algunas dificulta- des, como una sensibilidad limitada y en ocasiones también una baja aplicabilidad por la presencia de mutaciones somáticas que dificultan la identi- ficación del marcador. Es por ello que se han de- sarrollado metodologías alternativas para ampliar el número de marcadores, incluyendo mutaciones, variaciones en el número de copias, translocacio- nes y reordenamientos –cancer personalized profil- ing by deep sequencing (CAPP-Seq)– para aumen- tar la aplicabilidad y la sensibilidad(5). Su aplicación en una serie de 92 pacientes con LDCBG identificó un marcador molecular en el 100% de las muestras de ADNct en el momento del diagnóstico y permitió detectar la recaída mediante técnicas no invasivas con una media de 6 meses de anterioridad a la re- caída clínica(5,11). Estos estudios muestran cómo el seguimiento de la EMR mediante técnicas de BL su- pera considerablemente a las técnicas de imagen de referencia en la detección precoz de la recaída clínica.
Otra aplicación muy interesante es la detección temprana de la resistencia al tratamiento. De hecho, en un trabajo reciente sobre el empleo de panobinos- tat en pacientes con LDCBG refractarios demostraron que los niveles de ADNct en el día 15 tenían valor pre- dictivo sobre la respuesta a este fármaco(14).
Finalmente, cabe señalar el papel dentro de la me- dicina de precisión, mediante la identificación de mutaciones susceptibles de ser “atacadas” median- te fármacos dirigidos. Un trabajo sobre el empleo de ibrutinib en el LDCBG demuestra que la presencia de
mutaciones en MYD88 y CD79B era predictivo de res- puesta(15).
❯ Próximos pasos para trasladar la biopsia líquida a la clínica en los linfomas
Los datos anteriores ponen de manifiesto los importan- tes avances que se han producido en este campo. No obstante, estas estrategias aún no se han trasla- dado a la práctica clínica rutinaria para el manejo de los pacientes con linfomas. Existen, por tanto, todavía cuestiones importantes por resolver y, entre las más im- portantes, se encuentran:
• Procesamiento de las muestras: establecimiento de protocolos normalizados para la extracción y con- servación de los ácidos nucleicos.
• Estandarización de las técnicas: determinar cuál sería la técnica de elección (exoma, paneles a medi- da, etc.) para la detección de marcadores molecula- res (reordenamiento de genes IgH, mutaciones, trans- locaciones, varios marcadores...). En relación con el análisis bioinformático y la posterior interpretación de los resultados obtenidos es necesario establecer crite- rios mínimos de calidad y, en la medida de lo posible, establecer protocolos de análisis similares.
• Una vez dispongamos de los protocolos normali- zados de trabajo, sería conveniente diseñar ensayos clínicos prospectivos que compararan estas nuevas estrategias con las técnicas imagen de referencia y así confirmar los resultados en series prospectivas y mayores de pacientes.
❯ Bibliografía
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3. Spina V, Bruscaggin A, Cuccaro A, Martini M, Di Trani M, Forestieri G, et al. Cir- culating tumor DNA reveals genetics, clonal evolution, and residual disease in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2018;131(22):2413-25.
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