Page 11 - Educacional Ponenecias Congreso SEHH-STH 2020
P. 11

han confirmado la utilidad de la TG en el tratamiento de múltiples enfermedades hereditarias que afectan al sistema hematopoyético, como es el caso de las inmunodeficiencias X1-SCID, ADA, WAS, la β-talasemia y la anemia falciforme, entre otras, y han permitido la aprobación por parte de la agencia europea del primer medicamento de TG para el tratamiento de la inmunodeficiencia ADA (Strimvelis®).
En este contexto, la TG podría ser una estrategia adecuada también para el tratamiento de otras en- fermedades hereditarias hematológicas, como es el caso de la anemia de Fanconi (AF).
❯ La anemia de Fanconi, características de la enfermedad
La AF es una enfermedad de baja prevalencia produ- cida por mutaciones en uno de los 22 genes descritos hasta el momento(9,10), siendo las mutaciones en FAN- CA las más frecuentes en el mundo y en España(11). La ruta de AF/BRCA está implicada en la señalización y reparación del daño en el ADN, producido por en- trecruzamientos entre las hebras del ADN, que blo- quean la horquilla de replicación y que, por lo tanto, deben ser reparados o eliminados para permitir que la célula sobreviva. Defectos en la ruta de Fanconi/ BRCA inducen una elevada sensibilidad a agentes que producen entrecruzamientos en el ADN, como la mitomicina C (MMC) y el diepoxibutano (DEB). Como resultado de la exposición a este tipo de agentes, las células de los pacientes con AF muestran un aumen- to en el porcentaje de aberraciones cromosómicas, así como la formación de cromosomas radiales, ca- racterística que se utiliza para el diagnóstico de los pacientes.
A nivel fenotípico, alrededor de un 60% de los pa- cientes presentan anomalías congénitas, una eleva- da predisposición al cáncer y el desarrollo en edades tempranas del fallo de médula ósea, que ocurre apro- ximadamente en un 70-80% de los pacientes durante la primera década de vida(12,13). Por esta razón, el pro- blema hematológico es el primero que se debe afron- tar en estos pacientes.
Los andrógenos se han utilizado de manera exitosa en algunos pacientes para mejorar los parámetros he- matológicos, pero el único tratamiento definitivo para el fallo de médula ósea en pacientes con AF es el tras- plante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
Sin embargo, aunque este tratamiento ha mejora- do durante los últimos años, fundamentalmente gra- cias a la inclusión de la fludarabina (que no produce daño en el ADN) en los tratamientos de acondicio- namiento, la incidencia de efectos adversos severos, especialmente una mayor predisposición al cáncer de cabeza y cuello, suele verse incrementada en los pacientes trasplantados, probablemente debido a los regímenes de acondicionamiento genotóxicos utiliza- dos y a la enfermedad injerto contra huésped(14,15).
❯ Mosaicismo somático en pacientes con anemia de Fanconi: terapia génica natural
En un porcentaje de pacientes con AF se ha descrito que en las células hematopoyéticas se puede produ- cir una reversión espontánea de la mutación original a la secuencia presente en personas sanas o a una secuencia que permite la recuperación del marco de lectura del gen, dando lugar a la aparición de una proteína funcional(16). De esta manera, en el paciente coexisten células sanas con células que presentan la mutación. Además, se ha observado que en la ma- yoría de los casos las células revertidas de manera espontánea tienen ventaja frente a las células no co- rregidas, lo que permite su expansión y, en muchos casos, la recuperación de los parámetros hematoló- gicos en los pacientes si la reversión ocurre en una CMH.
La mejora hematológica asociada a la corrección natural de la mutación en algunos pacientes fue la base para pensar que la TG en CMH utilizando vecto- res lentivirales podría permitir la corrección de la enfer- medad en los pacientes con AF.
❯ Estudios previos de terapia génica en anemia de Fanconi
Diversos estudios preclínicos han demostrado la ca- pacidad de los vectores γ-retrovirales y lentivirales para corregir la elevada sensibilidad a agentes que produ- cen entrecruzamientos en el ADN de las células de los pacientes con AF, así como la capacidad de recons- titución in vivo de las células corregidas en modelos animales.
Los resultados obtenidos in vitro y en modelos ani- males hicieron pensar que la TG podía ser una alter-
 LXII Congreso Nacional SEHH-XXXVI Congreso Nacional SETH / Programa Educacional
 11




















































































   9   10   11   12   13