Page 116 - Educacional Ponenecias Congreso SEHH-STH 2020
P. 116

Papel emergente de los neutrófilos en la trombosis de las neoplasias mieloproliferativas crónicas
Paqui Ferrer-Marín, Ernesto José Cuenca-Zamora
Hospital General Universitario Morales-Meseguer. Centro Regional de Hemodonación. Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB)-Arrixaca. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) (U765). Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM)
 ❯ Introducción
Numerosos estudios han puesto de manifiesto la con- tribución de la leucocitosis en el aumento del riesgo trombótico (tanto arterial como venoso) en pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMPc)(1-3). Clásicamente, la relación fisiopatológica entre leuco- citosis y trombosis en NMP se ha explicado por el au- mento del componente celular y por la interacción de estas células con el endotelio(4).
En humanos, los leucocitos más abundantes en la sangre son los neutrófilos (60-70%). Los pacientes con NMP presentan una activación de los neutrófilos, como demuestra el aumento en la membrana de CD11b y el incremento de las concentraciones en plasma de proteasas leucocitarias (elastasa, mieloperoxidasa –MPO–, catepsina-G)(4,5). Estas últimas provocan un aumento de la expresión de los receptores de adhe- sión endoteliales (Mac-1, PSGL-1, TREM-1L, CD14 y LAP), lo que favorece la adhesión de estas células al vaso dañado(4). Sin embargo, cada vez hay una mayor evi- dencia de que esta no es la única vía por la que los neutrófilos contribuyen a la formación del trombo.
❯ Trampas extracelulares de neutrófilos y sus mecanismos de formación
Los neutrófilos constituyen la primera barrera de de- fensa frente a la invasión por patógenos. Participan en el sistema inmune innato eliminando los patógenos bien a través de fagocitosis o bien mediante la libera- ción de los factores antimicrobianos presentes en sus gránulos. En los últimos años, se ha identificado otra estrategia por la cual los neutrófilos eliminan patóge- nos, las trampas extracelulares de neutrófilos (NET).
Los neutrófilos vacían su contenido nuclear al espa- cio extracelular dando lugar a los NET, una malla de ADN cubierta de histonas y proteínas antimicrobianas (como MPO, elastasa, catepsina-G y lactoferrina), que inmoviliza a los microbios y los destruye. Además del contendido nuclear, se ha confirmado la presencia del ADN mitocondrial en su estructura(6,7).
El proceso de formación de NET se denomina NETosis, habiéndose reconocido 2 tipos de NETosis: suicida y vital. La NETosis suicida (o lítica) se considera una for- ma específica de muerte celular. Es dependiente de la activación de la NADPH oxidasa y de la generación de ROS(8), las cuales provocan la activación de la enzima peptidil arginina deiminasa 4 (PAD4) del neutrófilo(8). PAD4 se encarga de citrulinar histonas, promoviendo la descondensación de la cromatina dentro del nú- cleo y la pérdida de la forma lobular del neutrófilo(9,10). El proceso resultante es la rotura de la membrana nu- clear y la dispersión de la cromatina en el citoplasma, donde tiene lugar el ensamblaje entre los ácidos nu- cleicos y las proteínas granulares. Finalmente, se des- integra la membrana plasmática, las NET se liberan y el neutrófilo muere(11). La importancia de PAD4 en este proceso se ha demostrado porque ratones deficientes de PAD4 son incapaces de generar NET(9,10). La NETosis suicida se produce en horas y conlleva la pérdida de la función del neutrófilo.
Por el contrario, la NETosis vital (o no lítica) se in- duce de forma rápida, en minutos, y preserva la inte- gridad celular. En este caso, la enzima PAD4, tras acti- varse, induce la descondensación de la cromatina sin necesidad de ROS. Al igual que en la NETosis suicida, las enzimas granulares se translocan al núcleo y facili- tan la descondensación de la cromatina y la rotura de la membrana nuclear. Sin embargo, tras la rotura de la membrana nuclear, las proteínas granulares (unidas a
 LXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia / Ponencias
 116






















































































   114   115   116   117   118