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la cromatina) son expulsadas al espacio extracelular pero el neutrófilo permanece vivo. Este tipo de NETosis se asocia sobre todo con enfermedades infecciosas, ya que, al permanecer vivo, puede continuar fagoci- tando patógenos(11,12). En general, el que se induzca un mecanismo u otro parece ser dependiente del es- tímulo que desencadena el proceso(11-13): patógenos (bacterias, hongos, virus y protozoos) u otros factores como estímulos inflamatorios (lipopolisacárido –LPS–, interleucina-8 –IL-8–, factor de necrosis tumoral alfa –TNF-α–), plaquetas activadas, inmunocomplejos o fármacos.
Aunque las NET tienen un papel crítico en la inmuni- dad innata, su formación en exceso o una eliminación ineficaz pueden dar lugar a efectos adversos.Así,su de- gradación es un importante proceso fisiológico que lle- va a cabo, además de los macrófagos, la DNasa I(7,14). En la última década, numerosos estudios clínicos y preclínicos apoyan el papel de las NET en una gran variedad de patologías tanto infecciosas como no in- fecciosas (enfermedades autoinmunes, diabetes, ate- rosclerosis, vasculitis o cáncer y trombosis)(7,11,15).
❯ Inmunotrombosis
La relación existente entre inmunidad innata y trom- bosis recibe el nombre de inmunotrombosis y se basa en la capacidad de las NET para inducir una respues- ta procoagulante que conduzca a la formación de un trombo. La inmunotrombosis propone la existencia de una forma fisiológica de trombosis para la defensa contra los patógenos según la cual: a) la red de fibri- na resultante impide la diseminación de patógenos; b) la formación de microtrombos previene la invasión a través de la circulación; c) el trombo genera un compartimento donde se concentran las sustancias antimicrobianas para conseguir una mayor eficacia; y, finalmente, d) la acumulación de depósitos de fibrinó- geno o fibrina promueve el reclutamiento de otras cé- lulas inmunes coordinando la respuesta inmune(16,17). Mediadas por sus principales constituyentes, las NET pueden inducir trombosis por diferentes mecanismos:
• Histonas: se ha demostrado que las histonas H3 y H4 son capaces de activar a las plaquetas, a través de la vía de señalización de receptores TLR2 y TLR4/NF- κβ, favoreciendo su agregación y contribuyendo a la generación de trombina(18). Este proceso se exacerba por el secuestro, por parte de las histonas, de inhibido-
res de la coagulación como la trombomodulina o la proteína C(19).
• Elastasa y catepsina-G: localizadas en los grá- nulos de los polimorfonucleares neutrófilos (PMN), pueden cortar y oxidar, respectivamente, a proteínas anticoagulantes como el inhibidor de la ruta del fac- tor tisular (TFPI) y la trombomodulina. En concreto, la elastasa provoca la degradación del TFPI y de la an- titrombina(20,21). Además, la elastasa facilita la exposi- ción del factor de von Willebrand (FvW) y, con ello, la adhesión de las plaquetas. Por su parte, la catepsina- G, además de contribuir a bloquear la actividad del TFPI, activa las plaquetas a través de la vía de señali- zación del receptor activado por proteasas 4 (PAR4). Así, ratones deficientes en elastasa y catepsina-G presentan defectos en la activación del factor tisular (FT), en la formación de fibrina y en la estabilización del trombo(19).
• FT: el FT presente en las NET proviene no solo de los monocitos que migran a la zona inflamada, sino también de los neutrófilos, donde se postula que pue- de llegar por un mecanismo de autofagia. Este FT que llevan las NET es capaz de estimular la generación de trombina y la activación plaquetaria en experimentos ex vivo(22).
❯ Trampas extracelulares de neutrófilos en patología trombótica
Como se mencionó previamente, una producción descontrolada de NET en los vasos sanguíneos pue- de constituir la base para el desarrollo de trastornos trombóticos (arteriales, venosos o en la microcircu- lación)(17,19). La participación de las NET en trombosis arterial y venosa se ha validado tanto en modelos ani- males como en estudios clínicos(23).A continuación,se detallan los estudios más destacados:
• Trombosis venosa. Experimentalmente, la estenosis en la vena cava inferior (VCI) de ratones ha demos- trado la presencia de NET asociadas con FvW dentro del trombo venoso y un aumento de sus marcadores en plasma(24). Además, la inyección de histonas extra- celulares promueve el desarrollo de trombosis veno- sa profunda (TVP), mientras que la administración de DNasa I la atenúa(24).También se han identificado NET en trombos venosos humanos y en plasma de pacien- tes con TVP y tromboembolismo venoso, asociándose con un mayor riesgo trombótico(25).
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