Page 143 - Educacional Ponenecias Congreso SEHH-STH 2020

Ig1 Ig2
Ig3 Ig4
Exón 1
Exón 2
Exón 3
ECD
Del 417-418-419insN Del 417-418-419insI Del 417-418-419insY Del419
InsFF419 C443Y S451C S476I ITD501-502 ITD502-503 ITD504 ITD505-508 K509I F522C A533D K550N V5591 V560IG Del564-576 D572A R634W L799F D816Y D816F D816I D816V D816H I817V V819Y D820G N822I/K E839K S840N S8491
Exones 4-6
Exones 6, 7
Exones 8, 9 Exón 10
Exón 11 Exones 12, 13
Exones 14, 15 Exones 17, 18
TK2 PTD
Exon 8
aa 1-520
Ig5 TMD Membrana celular
JMD
TK1
KID
Exon 9
aa 521-543
aa 544-582
Exon 10
Exon 11
aa 582-937
Exon 17
Exones 19-21
Exon 18
Figura 1. Estructura y mutaciones de KIT. KIT es miembro de la superfamilia de receptores de tirosina cinasa de tipo III compuesta por un dominio extracelular (ECD) constituido por 5 dominios de tipo inmu- noglobulina (Ig), el dominio ECD que está ligado a la región citoplasmática por un dominio transmem- brana(TMD)ylaregióncitoplasmáticaqueconsistedeundominioyuxtamembrana(JMD)yundominio citoplasmático con actividad tirosina cinasa (TKD) constituido por el lugar de unión a ATP y un dominio defosfotransferasa(PTD).SedetallanlasmutacioneshalladasenKIT,señalandoennegrolamutación recurrentemásfrecuente,laD816V,quesehallaenelexón17eneldominiocitoplasmáticoconactivi- dad tirosina cinasa. Figura modificada de Arock et al., Leukemia. 2015;29(6):1223-32.
a 80 kb de ADN y codifi- can para una proteína de 145 KDa formada por 976 aminoácidos (Figu- ra 1)(5).
KIT está implicado en la diferenciación tanto de las células mieloides como linfoides. La unión a su ligando SCF da lu- gar a la dimerización y autofosforilación del re- ceptor en los residuos de tirosina y a la activación de múltiples vías de se- ñalización implicadas en la proliferación celular, la supervivencia y la migra- ción celular.
La primera mutación activante de KIT indepen- diente de ligando se des- cribió en la línea celular de mastocitos humanos HMC-1(6).En la actualidad se han detectado muta- ciones de KIT en diferen- tes tipos de tumores. En la MS más del 90% de los pacientes afectos de MS presentan una mutación en el codón 816 situado en el exón 17 de KIT. La mutación D816V se pro- duce por la sustitución de una adenina por una timina (GAC por GTC), provocando el cambio del aminoácido asparta- to por valina y dando lu- gar a la activación cons-
melanocitos, las células progenitoras hematopoyéti- cas y células germinales. Durante la maduración he- matopoyética las células pierden la expresión de KIT. El ligando de KIT es el mast cell growth factor o factor de crecimiento del mastocito, posteriormente conocido como stem cell factor (SCF)(4). KIT se localiza en el bra- zo largo del cromosoma 4q12 (GenBank NG_007456) y está compuesto de 21 exones que corresponden
titutiva de KIT independientemente del ligando y de la dimerización del receptor. La mutación D816V de KIT se incluye dentro de los criterios (menores) de la OMS para el diagnóstico de MS(2).
Se han descrito otras mutaciones en el codón 816 (ejemplos: D816A/F/H/I/N/T/Y), aunque son muy infrecuentes y funcionalmente son equivalentes a la mutación D816V. También se han descrito mutacio-
LXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia / Ponencias
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