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Nuevos aspectos terapéuticos en la enfermedad por déficit de piruvato cinasa
Eduardo J. Salido Fiérrez, Antonio J. Martínez Mellado, Elena Fernández Poveda, Valentín Cabañas Perianes Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB). Murcia
❯ Introducción
El tratamiento de los pacientes con déficit de piru- vato cinasa (PK) se basa en medidas de soporte no curativas dirigidas a mejorar la anemia y prevenir las complicaciones. Estas medidas incluyen suplementos con ácido fólico, transfusión individualizada de con- centrados de hematíes, esplenectomía en aquellos pacientes que reciben transfusiones regulares, tienen anemia severa o esplenomegalia masiva, y otras me- didas encaminadas al control de las complicaciones derivadas de la hemólisis crónica, como la sobrecar- ga férrica, que a menudo requieren un manejo multi- disciplinar(1,2).
Sin embargo, en los últimos años se están desarro- llando ensayos clínicos que nos están haciendo cam- biar algunas perspectivas de la enfermedad, como el conocimiento de su historia natural, cómo debe ser el enfoque diagnóstico y probablemente el manejo terapéutico en un futuro cercano.
En esta ponencia analizaremos los aspectos más novedosos de los ensayos clínicos recientes que se centran en el desarrollo farmacológico con molé- culas activadoras de la glucolisis y en la terapia gé- nica.
El déficit de PK hoy en día es una enfermedad sin tratamiento curativo, a excepción los apenas 20 casos anecdóticos sometidos a trasplante alogénico de pro- genitores hematopoyéticos con donante HLA-idéntico publicados en la literatura(3), y sin un tratamiento far- macológico aprobado para esta enfermedad.
A diferencia de los tratamientos clásicos, las terapias actualmente en desarrollo clínico tienen el potencial de modificar la expresión y la actividad enzimática de la enzima PK, prolongar la vida útil de los hematíes y disminuir la hemólisis y sus consecuencias. Estos trata- mientos son de 2 tipos: moléculas activadoras de la glucolisis y terapia génica.
❯ Tratamientos farmacológicos. Activadores de la piruvato cinasa (AG348, mitapivat)
En los mamíferos existen 2 genes de PK, el gen PKM que controla la expresión de la PK muscular y el gen PKLR (Cr 1q21) que controla la expresión de las isoformas hepática y de los hematíes. La pérdida de función del gen PKLR afecta fundamentalmente a la función de los hematíes, los cuales dependen casi exclusivamen- te de la glucolisis para la obtención de energía (ATP), aunque la mayoría de las mutaciones asociadas a déficit de PK afectan a ambas isoformas, PK-R y PK-L(4).
PK-R cataliza la conversión de fosfoenolpiruvato (PEP) en piruvato. Este paso es clave, siendo el paso fi- nal e irreversible de la glucolisis, con la formación final de una molécula de ATP (50% del ATP generado en la glucolisis) (Figura 1A). PK-R es una enzima tetramérica (Figura 1B) que existe en un equilibrio entre el estado menos activo (T) y más activo (R), el cual puede ser inducido por fructosa bifosfato (FBP), producto inter- medio glucolítico. Sin embargo, este por sí solo es insu- ficiente para mejorar la actividad PK en pacientes con déficit de PK(4).
Se han descrito más de 300 mutaciones en el gen PKLR, la mayoría de las cuales consisten en una simple mutación de tipo missense en un nucleótido, que alte- ran la capacidad catalítica de la enzima PK-R afectan- do a su expresión o estabilidad. La enfermedad tiene un carácter autosómico recesivo, es decir, los pacien- tes han de ser homocigotos o más frecuentemente he- terocigotos para 2 alelos mutados (mtPK-R)(4).
En la actualidad, no existen fármacos aprobados que actúen directamente sobre la PK-R mutada. En 2017 Kung et al.(5) publicaron los primeros estudios de una molécula llamada AG-348, una quinolona sulfo- namida (Figura 1A), que resulta ser un activador alos- térico de la enzima PK, induciendo la formación y es- tabilización del estado activo (R) del tetrámero de PK,
LXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia / Ponencias
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