Page 159 - Educacional Ponenecias Congreso SEHH-STH 2020

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Figura 1. A: esquema simplificado de la glucolisis y paso final con la transformación de fosfoenolpiruvato (PEP) a piruvato; B: estruc- tura del tetrámero de PK-R con los correspondientes sitios de unión de PEP, fructosa bifosfato (FBP) y AG-348.Tomado de Kung et al.(4).
mejorando la actividad enzimática tanto de la forma nativa como de muchas de sus variantes patogéni- cas.
Inicialmente,AG-348 fue descrita como una molécu- la perteneciente a la familia de activadores de PKM2, la isoforma muscular de PK, uniéndose en un “bolsillo” molecular distinto a la unión de FBP (Figura 1B)(5). Sur- gió entonces la idea de si también podría activar la enzima PKR de forma análoga. Así, Kung et al.(4) obser- varon en estudios preclínicos que AG-348 resultó ser un potente activador tanto de la forma nativa (wtPK-R)
como de múltiples formas mutadas (mtPK-R) en ensa- yos bioquímicos en ratones in vivo y en células ex vivo de pacientes con déficit de PK. Estos experimentos de- muestran que AG-348 puede aumentar la actividad de PK en los hematíes, por encima del umbral alcan- zable por FBP, uniéndose a la molécula de PK en un sitio de unión distinto, en la interfase dímero-dímero (Fi- gura 1B), mejorando los niveles de ATP, disminuyendo el acúmulo de intermedios glucolíticos “aguas arriba” y mejorando el flujo glucolítico. La unión de AG-348 induce un cambio conformacional hacia el estado R activo del tetrámero PK-R, incluso en ausencia de cual- quier deficiencia de PK. Es más, AG-348 mostró capa- cidad de activar una amplia variedad de mutantes y, dada la heterogeneidad genética de la enfermedad, podría ser suficiente la activación de un solo alelo para mejorar la actividad enzimática. En estos ensa- yos, ya se intuyó la posibilidad de que ciertas variantes no respondan al AG-348, como aquellas en las que los niveles de PK-R resultan insuficientes como conse- cuencia de una pérdida de la expresión del gen o aquellas que alteran la estabilidad de la enzima (por ejemplo, la mutación R479H, detectada en el 20% de la población amish)(4).
A raíz de estos experimentos, posteriormente se de- sarrollaron ensayos clínicos fase I y II con la finalidad de demostrar la relación entre la activación de mtPK-R por AG-348 y su respuesta fisiológica(6,7). En individuos voluntarios sanos (ClinicalTrials.gov: NCT02108106 y ClinicalTrials.gov: NCT02149966)(6), la droga demostró inducción de la actividad PK in vivo, aumenta los ni- veles de ATP de los hematíes y disminuye 2,3-DPG, con un perfil de seguridad tolerable. Los efectos adversos más frecuentes fueron cefalea (16%) y náuseas (14%). Estos resultados apoyaron el desarrollo del ensayo fase II, DRIVE-PK, un ensayo multicéntrico de seguridad y eficacia de AG-348 en adultos con deficiencia de PK (ClinicalTrials.gov: NCT02476916)(7) y un ensayo sobre la historia natural de la enfermedad (ClinicalTrials.gov: NCT02053480)(8).
Los resultados del ensayo fase II DRIVE de AG-348 (a partir de entonces denominado mitapivat, Agios®), fue- ron publicados en septiembre de 2019(7). En este en- sayo se incluyeron 52 pacientes con déficit de PK sin dependencia transfusional. La aleatorización fue de 1:1 entre recibir mitapivat 50 vs. 300 mg cada 12 horas. La aleatorización fue estratificada teniendo en cuenta el tipo de mutación en PKLR: R510Q vs. r486W vs. R479H vs. otras mutaciones. El objetivo principal del estudio fue
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