Page 161 - Educacional Ponenecias Congreso SEHH-STH 2020

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B
Figura 2. Cambio en los niveles de hemoglobina según el genotipo PKLR (A) y respuesta según el nivel basal de piruvato cinasa (PK) (B). Tomado de Grace et al.(7). La figura A muestra el cambio me- dio desde el inicio en el nivel de hemoglobina según la categoría de genotipo PKLR del paciente. De los 52 pacientes que recibieron mitapivat, en 20 (38%, de los cuales, todos tuvieron al menos una mutación sin sentido) se produjo un aumento medio de más de 1,0 g/dL en la hemoglobina (línea gruesa gris); 19 pacientes tuvieron un aumento medio de al menos 1,5 g/dL (línea gris delgada). En 5 pacientes homocigotos para la mutación R479H (asterisco) no aumentó el nivel de hemoglobina más de 1,0 g/dL, ni en cualquiera de los 10 pacientes que fueron homocigotos para mutaciones sin sentido (en rojo). La figura B muestra los pacientes que tuvieron una respuesta (definida como un aumento de hemoglobina desde el inicio de > 1,0 g/dL en > 50% de las evaluaciones) y aquellos que no la tuvieron en función del nivel basal de la proteína PK. La respuesta es más probable en los pacientes con un aumento basal de PK.
La viabilidad de la terapia génica en el déficit de PK se ha ensayado en estudios preclínicos en modelos mieloablativos de ratón con déficit de PK utilizando un vector lentiviral (adición génica) que induce la expre- sión del gen PKLR. En este modelo, el vector terapéuti- co es transducido a células stem hematopoyéticas de ratón y posteriormente trasplantadas, demostrando un aumento de la actividad de la PK y de los nive- les de hemoglobina, y una reducción en el recuento de reticulocitos y del tamaño del bazo(14-17). También se han ensayado terapias de edición génica con téc-
nicas de tipo TALEN(18). Tanto en una como en otras, los modelos en animales de- muestran que es posible la corrección del fenotipo y de la funcionalidad celular, me- jorando el flujo glucolítico de los hematíes sin evidencia de genotoxicidad.
De las 2 técnicas, la te- rapia con vector lentiviral se encuentra en fases más avanzadas, de forma que re- cientemente la Agencia Es- pañola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha aprobado el primer en- sayo clínico fase I de terapia genética para el déficit de PK, utilizando células progenitoras autólogas transducidas con un vector lentiviral que lleva el gen de PK optimizado (Cli- nicalTrials.gov: NCT04105166). Este ensayo trata de evaluar la seguridad de la administra- ción del producto biológico RP-L301 en una cohorte de 2 adultos, seguida de otras 2 con 2 pacientes cada una deentre12y17años,y8y 11 años. Los pacientes deben tener historia transfusional pre- via y estar esplenectomizados. Como se muestra en la Figu- ra 4, los pacientes son movili- zados con G-CSF + plerixafor. Posteriormente, se produce la
las células CD34+ con el vector infunden al paciente tras recibir
❯ Conclusiones
El conocimiento de la enfermedad por déficit de PK está cambiando en los últimos años gracias a una mejor comprensión a nivel molecular y el desarrollo de ensayos clínicos hasta ahora inexistentes.
transducción in vitro de
lentiviral y, finalmente, se
un acondicionamiento con busulfán.
LXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia / Ponencias
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