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Cuánto nos ayudan los estudios mutacionales en los pacientes con fracaso al tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa en la práctica clínica habitual
María Teresa Gómez Casares, Ruth Stuckey
Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas
 ❯ Introducción
Actualmente, el hematólogo puede elegir, dependien- do de cada caso, entre imatinib, 3 inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) de segunda generación (dasa- tinib, nilotinib, bosutinib) y uno de tercera generación (ponatinib) para el tratamiento de pacientes con leu- cemia mieloide crónica (LMC). Estos ITC actúan en el dominio tirosina cinasa de ABL1, compitiendo por el sitio de unión de ATP y así inhiben selectivamente la actividad catalítica de la oncoproteína BCR-ABL1.
Sin embargo, el desarrollo de resistencias a los ITC es común, pudiendo afectar al 10-15% de los pacien- tes que reciben imatinib y a menos de un 10% de los pacientes que reciben un ITC de segunda generación en primera línea, según la European Leukemia Net (ELN)(1). Las mutaciones en el dominio cinasa (DC) de BCR-ABL1 son la causa más frecuente y mejor cono- cida de resistencia. Aunque su origen no está claro (hay indicios de que pueden ser consecuencia de la inestabilidad génica producida por BCR-ABL1), se ha demostrado que la prevalencia de mutaciones del DC de BCR-ABL1 depende de la fase de la enferme- dad y de la sensibilidad del método empleado para su estudio.
❯ Estudio de mutaciones en pacientes con fracaso al tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa
Hasta la fecha se han descrito más de 100 mutaciones puntuales del DC con más de 90 cambios de aminoá- cido y se siguen describiendo nuevas mutaciones con el empleo de nuevos inhibidores. Estas mutaciones se localizan con mayor frecuencia en ciertas regiones del DC, sobre todo en el P-loop (sitio de unión al ATP, residuos 244-255), por ejemplo, M244V, G250E,Y253F/H,
E255K/V y los sitios de contacto con el fármaco Thr315 y Phe317.También son comunes las mutaciones en el dominio catalítico (residuos 350-363) y el A-loop (re- siduos 381-402), aunque hay múltiples mutaciones descritas en otras regiones. Como consecuencia de la sustitución de un aminoácido se puede alterar la estructura de la oncoproteína BCR-ABL1, induciendo un cambio conformacional o perturbando los sitios de contacto con el ITC en el sitio de unión y así cau- sando la pérdida de sensibilidad al fármaco.
Hoy en día se conoce el espectro de sensibilidad de la mayoría de las mutaciones descritas a los ITC dis- ponibles. Se ha demostrado que algunas de las muta- ciones tienen especial relevancia clínica, como la mu- tación T315I, la cual es única, dado que concede una falta de sensibilidad absoluta a imatinib, dasatinib, bo- sutinib y nilotinib. En el caso de la T315I, ponatinib o el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas son las únicas opciones terapéuticas.
Por otro lado, una mutación puntual en el mismo si- tio puede producir diferencias marcadas en el nivel de resistencia a los fármacos. Un ejemplo es el de la treonina 315, donde la ELN recomienda nilotinib o bo- sutinib para el tratamiento de pacientes con T315A, mientras actualmente el único ITC aprobado para tra- tar pacientes con T315I es ponatinib.
❯ ¿Por qué es tan importante el estudio de mutaciones en pacientes que no responden al tratamiento con un inhibidor de la tirosina cinasa?
❯ Informan sobre la elección del inhibidor de la tirosina cinasa
Cuando se produce un fallo al tratamiento con el ITC, es necesario un cambio de fármaco debido al riesgo
 LXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia / Ponencias
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