Page 179 - Educacional Ponenecias Congreso SEHH-STH 2020

sustancial de progresión de la LMC(1). Esta decisión es especialmente importante porque se ha demostra- do que clonas con mutaciones en baja carga (por debajo del nivel de sensibilidad de la secuenciación Sanger) se expandieron cuando el ITC administrado no era apropiado según su espectro de sensibilidad(2). Además, una terapia secuencial o con un ITC no ade- cuado puede producir la expansión de células poli- clonales (un clon con múltiples mutaciones) y/o clo- nes con mutaciones compuestas(3,4).
Existen estudios que han demostrado que células que expresan BCR-ABL1 con mutaciones compues- tas requieren un valor IC50 del ITC mucho más alto para su inhibición que cuando la mutación es sen- cilla(5). Por ejemplo, tanto BCR-ABL1 con la mutación V299L como F317L son sensibles a dasatinib, pero la mutación compuesta V299L/F317L es muy resistente. Algunas mutaciones compuestas tienen incluso resis- tencia a ponatinib. Dado que la presencia de muta- ciones compuestas limita las opciones terapéuticas, el estudio de mutaciones en el DC en los pacientes con fracaso al tratamiento ITC es imprescindible para seleccionar la terapia apropiada.
Los ensayos clínicos con asciminib (ABL001), un inhi- bidor alostérico que no compite por el sitio de unión de ATP, han demostrado que este inhibidor es efectivo contra la mutación T315I(6). Este mecanismo de inhibi- ción diferente de BCR-ABL1 permite al fármaco tener eficacia contra mutaciones resistentes a los demás ITC salvo las producidas en el residuo F359 y plan- tea la posibilidad muy prometedora de una terapia combinada de asciminib con otros ITC, incluyendo ponatinib, para afrontar mutaciones compuestas que actualmente no son tratables(7). En todo caso, el uso de asciminib no está aprobado actualmente por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sa- nitarios (AEMPS).
❯ Asociación con progresión de la enfermedad
Los ITC son muy efectivos en la fase crónica (FC) pero no es así en la crisis blástica (CB). Además, las muta- ciones del DC de BCR-ABL1 son mucho más frecuen- tes en fases tardías, de tal manera que su prevalencia se estima en un 70-80% de los pacientes en CB en comparación con un 25-30% en FC(8). Se ha demostra- do una asociación clara entre el desarrollo de estas mutaciones durante el tratamiento con un ITC y una supervivencia libre de progresión más corta(9), por lo
que se ha sugerido que la detección de mutaciones en el DC podría identificar pacientes con alto riesgo de progresión. En adición a la presencia de una mu- tación del DC, el tipo de mutación también puede influir en la supervivencia del paciente. En este senti- do, hay estudios que demuestran que los pacientes que desarrollaron una mutación del P-loop durante el tratamiento con un ITC tenían mayor probabilidad de progresión y una supervivencia más corta en compa- ración con los que tenían mutaciones en otras regio- nes del DC(10). Asimismo, la presencia de mutaciones compuestas se asoció con un peor pronóstico que se refleja en una supervivencia sin evento a los 4 años del 49% en pacientes con una mutación versus 0% en pacientes con mutaciones compuestas(11). Por tanto, el estudio de mutaciones en el DC de BCR-ABL1 pue- de tener valor pronóstico y contribuir al manejo ópti- mo del paciente en la clínica.
Finalmente, puesto que la transición de la FC a la CB también se ha asociado con el desarrollo de mu- taciones en los genes TP53, TET2, ASXL1, RUNX1, IDH1/2, GATA2 y CBL, entre otros(12), en un futuro el análisis de mutaciones fuera del DC podría tener también rele- vancia.
❯ ¿Qué técnicas se deben emplear para el estudio mutacional de BCR-ABL1?
El método estándar para el estudio de mutaciones del DC de BCR-ABL1 ha sido hasta hace muy poco la se- cuenciación Sanger convencional. La sensibilidad de la secuenciación Sanger se sitúa entre el 15 y el 25%, por lo que pueden no detectarse mutaciones con baja carga alélica (< 20%). En años recientes, la se- cuenciación de nueva generación (next generation sequencing –NGS–) ha entrado en la práctica clínica habitual para el diagnóstico de pacientes en hema- tología y oncología. Debido a su mayor sensibilidad (1% o mayor), la NGS puede detectar mutaciones pre- sentes en niveles que están por debajo del límite de detección de la secuenciación Sanger. Es importan- te destacar que hay estudios empleando la técnica de NGS que han confirmado que estas mutaciones de baja carga alélica también tienen relevancia clí- nica(2,13). Por ejemplo, se ha comunicado que muta- ciones responsables de la resistencia a una segunda línea (hasta con una VAF baja) eran detectables por NGS (hasta en un 43% de las muestras analizadas) en
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