Page 180 - Educacional Ponenecias Congreso SEHH-STH 2020
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niveles bajos al estudiar la misma muestra que había sido secuenciada por Sanger y había sido negativa en el momento del fallo a la primera línea de trata- miento(14). Por tanto, la NGS puede detectar clones mu- tados emergentes meses antes que la secuenciación Sanger y, como consecuencia, podría haber informa- do sobre la elección de ITC de segunda línea más apropiado(2,14,15).
Otra ventaja del uso de la NGS para el estudio mu- tacional es su capacidad para detectar mutaciones compuestas, ya que la secuenciación Sanger no pue- de distinguir entre 2 mutaciones en 2 clones distintos o un clon con una mutación compuesta.
Por todas las razones descritas, en las recomenda- ciones actualizadas de la ELN se recomienda el uso de la NGS para los estudios mutacionales en pacien- tes que no responden bien al ITC en la práctica clínica habitual(1).
❯ ¿Cuándo se deben estudiar las mutaciones en el dominio cinasa?
Aumentos progresivos en los niveles del transcrito BCR-ABL1 predicen el desarrollo de una mutación en BCR-ABL1. Por ello, la monitorización molecular de los transcritos BCR-ABL1 en intervalos regulares es de vital importancia para el seguimiento de los pacientes con LMC.
Según los criterios de la ELN, se recomienda el aná- lisis de las mutaciones en el DC en todos los pacien- tes con una respuesta subóptima al tratamiento con el ITC o en pacientes con un ITC de larga duración que pierde en cualquier momento la respuesta mole- cular mayor (RMM) (Tabla 1). Su estudio también es imprescindible cada vez que se considera un cambio de terapia.
3 meses
6 meses 12 meses
En cualquier momento
Adaptado de las recomendaciones de la European LeukemiaNet (ELN) (2020)(1) RCH: respuesta completa hematológica; RMM: respuesta molecular mayor
Aunque actualmente no hay recomendaciones sobre la frecuencia con la que deben realizarse es- tos análisis mutacionales, la repetición del estudio de mutaciones del DC podría estar indicada en los siguientes casos: si hay resultado negativo y respuesta subóptima, repetir como mínimo a los 6 meses; si hay resultado positivo, debido a la aparición secuencial de mutaciones clínicamente significativas a lo largo del tiempo (incluyendo mutaciones de baja carga y mutaciones compuestas)(2,9), se recomienda la reali- zación en más de una ocasión.
❯ ¿Son informativos los estudios de otras mutaciones en pacientes con fracaso al inhibidor de la tirosina cinasa?
Aparte de las mutaciones en el DC de BCR-ABL1 (la causa más frecuente de resistencia) y la sobreexpre- sión de BCR-ABL1 en algunos casos, existen otros me- canismos de resistencia que son independientes de BCR-ABL1. Estos incluyen la activación de la vía de se- ñalización de cinasas de la familia Src y mecanismos que afectan el metabolismo del ITC y a su concen- tración intracelular, como las enzimas del citocromo P450 y proteínas transportadoras. En ese sentido, se han descrito, por ejemplo, mutaciones y polimorfismos en los genes codificantes de transportadores ABCB1 (MDR1), SLC22A1 (OCT1) y ABCG2(15,16).
Por tanto, en el caso de una resistencia sin la pre- sencia de mutación puntual del DC, los estudios mu- tacionales de estos genes podrían informar en cierta manera sobre la elección del ITC de segunda (o pos- terior) línea. Por ejemplo, nilotinib y bosutinib no son buenos sustratos para el transportador P-glicoproteína (producto del gen ABCB1), mientras que dasatinib es un inhibidor de cinasas de la familia Src, por lo que
Fallo
No RCH
> 10% si se confirma dentro de 1-3 meses
Ratio BCR-ABL1 > 10% Ratio BCR-ABL1 > 1%
Ratio BCR-ABL1 > 1%, detección de mutaciones en dominio cinasa y/o anormalidades cromosómicas
    Tabla 1. Criterios de alarma y fallo en la respuesta al tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa (ITC)
   Alarma
   Ratio BCR-ABL1 > 10%
 Ratio BCR-ABL1 > 1-10%
 Ratio BCR-ABL1 > 0,1-1%
   Ratio BCR-ABL1 > 0,1-1% Pérdida de RMM ≤ 0,1%
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