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podría superar la resistencia debido a la activación de esta vía.
Además de mutaciones en el dominio DC de ABL, estudios recientes están identificando otros genes cuya mutación puede impactar la resistencia a los ITC independientemente de BCR-ABL1, entre ellos están BIM1 y PTCH1(17,18). Otros estudios genómicos han su- gerido una asociación importante entre mutaciones en un grupo de genes que codifican moduladores epigenéticos y progresión de la LMC. Uno de ellos, por ejemplo, identificó una relación significativa entre las mutaciones en ASXL1 y la progresión, y entre TP53 y una peor respuesta al ITC(19). Otro detectó variantes en genes incluyendo ASXL1, IKZF1, DNMT3A y CREBBP en el 30% de los pacientes en FC, la mayoría de ellos con respuesta no óptima a imatinib (41%)(20).
Por último, las vías de mTOR/autofagia, PI3K y seña- lización NF-κB también parecen estar implicadas en la resistencia al ITC y hay numerosos ensayos clínicos en marcha para determinar la eficacia de inhibidores específicos contra moléculas implicadas en estas vías para combatir la resistencia.
❯ Perspectivas futuras
En el futuro, el estudio mutacional de pacientes con LMC no solo será útil y sensible para elegir de forma adecuada el ITC, sino que también podría ayudar a predecir aquellos pacientes con mayor riesgo de pro- gresión o incluso estratificar pacientes al diagnóstico según su probabilidad de responder bien al ITC. El uso de un panel de genes cuya mutación haya demos- trado valor pronóstico en la LMC, de forma similar al estudio mutacional realizado de manera rutinaria en el diagnóstico de pacientes con leucemia mieloide aguda, facilitaría el abordaje del paciente al diag- nóstico y en el momento del fallo al ITC. El diseño de semejante panel podría incluir genes cuya mutación haya sido descrita como mecanismo de resistencia a los ITC, por ejemplo, mutaciones en los genes traspor- tadores como ABCB1 y SLC22A1, y genes cuya muta- ción puede predecir respuesta a imatinib y/o progre- sión como BIM1, PTCH1, IKZF1, RUNX1, BCORL1, IDH1 y ASXL1. Sin embargo, estas aproximaciones en la LMC están pendientes de validación y se necesitaría un proceso de estandarización.
❯ Bibliografía
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LXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia / Ponencias
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