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Nuevos enfoques en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC). Más allá del tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa: papel del asciminib (ABL001) en la LMC
Dr. Luis Felipe Casado Montero
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Complejo Hospitalario de Toledo
 ❯ Resumen
El asciminib es un nuevo inhibidor alostérico que se une al sitio miristoilo de la proteína BCR-ABL1, bloqueando su conformación inactiva a través de un mecanismo distinto al de todos los demás inhibidores de la tirosina cinasa (ITK). Asciminib se dirige contra BCR-ABL1 nati- vo y mutado, incluyendo la mutación T315I. Conoce- mos únicamente los resultados del estudio de fase 1 donde se incluyeron 141 pacientes con leucemia mie- loide crónica (LMC) en fase crónica (FC) y 9 en fase acelerada (FA) que tenían resistencia o intolerancia al menos a 2 ITKs competitivos con ATP. El objetivo princi- pal era determinar la dosis máxima tolerada y la dosis recomendada. Asciminib se administró 1 o 2 veces al día (a dosis entre 10 y 200 mg). La mediana de segui- miento fue de 14 meses. El 70% (105 de 150 pacientes) había recibido al menos 3 ITKs. No se alcanzó la dosis máxima tolerada de asciminib. Entre los pacientes con LMC en FC, 34 (92%) tuvieron una respuesta hemato- lógica completa (RHC) y 31 (54%) sin una respuesta citogenética completa (RCyC) al inicio del estudio la alcanzaron. Se logró o mantuvo respuesta molecular mayor (RMM) a los 12 meses en el 48% de los pacien- tes, incluidos 8 de 14 (57%) con resistencia o intoleran- cia a ponatinib. Se logró o mantuvo una RMM a los 12 meses en 5 pacientes (28%) con la mutación T315I.
Se mantuvo una RMM en 40 de 44 pacientes. Los efectos tóxicos limitantes de dosis fueron elevaciones asintomáticas de lipasa y pancreatitis clínica. Los efec- tos adversos (EA) más comunes fueron fatiga, cefalea, artralgia, hipertensión y trombocitopenia. Por tanto, asciminib es activo en pacientes con LMC muy pre- tratados con resistencia o intolerancia a múltiples ITKs incluyendo ponatinib y ofrece una nueva oportunidad
a este selecto grupo de pacientes, incluidos los que presentan la mutación T315I. El desarrollo futuro del fármaco es muy prometedor tanto en situaciones más tempranas como en combinación con otros ITKs.
❯ El ABL
El gen ABL1 en mamíferos codifica la tirosina cinasa ABL que se expresa ubicuamente(1). En respuesta a fac- tores de crecimiento, citocinas, adhesión celular, daño en el ADN o al estrés oxidativo, se activa para estimular la proliferación o la diferenciación celular, la supervi- vencia o la muerte, y la retracción o la migración. ABL también regula funciones más especializadas, como la señalización del receptor de antígeno en los linfoci- tos, la formación de sinapsis en las neuronas y la ad- hesión bacteriana a las células epiteliales intestinales. Aunque se descubrió como el protooncogén del virus de la leucemia de Abelson (oncogén Gag-v-Abl), los estudios recientes lo relacionan con la degeneración neuronal.ABL se desplaza entre el núcleo y el citoplas- ma, donde se une al ADN y a la actina, modificando funciones fundamentales en una gran variedad de tejidos en casi todos los procesos biológicos.
❯ Dominios funcionales
El gen ABL conserva en todos los metazoos los do- minios N-terminal SH3, SH2, la cinasa y el dominio de unión a actina C-terminal (ABD) y en los vertebrados además un gen ABL (Abl1) o ARG (Abl2)(1). El gen ABL1 de mamífero codifica 2 variantes (Ia e Ib) con diferentes secuencias N-terminales que se transcriben por 2 promotores distintos. La variante Ib contiene un
 LXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia / Ponencias
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