Page 185 - Educacional Ponenecias Congreso SEHH-STH 2020

con NILO tiene un fuerte efecto sinérgico. Además, la combinación de asciminib con ponatinib puede erra- dicar mutantes compuestos altamente resistentes(4). Primero, aprovechando la sinergia entre diferentes me- canismos de inhibición (alostérica y catalítica) y, en segundo lugar, por la aditividad de 2 ITKs con perfiles de resistencia parcialmente superpuestos pero que combinados pueden inhibir cooperando los mutantes compuestos BCR-ABL1 más resistentes.
❯ Propiedades farmacológicas(5)
Asciminib es un fármaco que se administra por vía oral. Es una fenil-piridina carboxamida que se une alostéricamnete al bolsillo vacío de miristoilo de ABL1 y ABL2. Los estudios farmacocinéticos preclínicos de as- ciminib en mamíferos mostraron un aclaramiento bajo a moderado, un volumen de distribución moderado y una semivida terminal aparente corta, mientras que la biodisponibilidad varió de una especie a otra. Se observó una alta unión a proteínas plasmáticas en to- das las especies analizadas. Se metaboliza por glucu- ronidación por varias enzimas UGT (UGT1A3, UGT1A4, UGT2B7 y UGT2B17), seguido de un metabolismo oxi- dativo catalizado por varias enzimas del citocromo P450 (CYP), siendo CYP3A4/5 la más potente, seguida de CYP2C8, CYP4F12 y potencialmente CYP2D6.
Asciminib se distribuye ampliamente a la mayoría de los tejidos (a excepción del sistema nervioso cen- tral –SNC– y las gónadas). Después de la administra- ción, asciminib es la forma circulante predominante. Existe un efecto negativo de los alimentos, ya que los bajos en grasas disminuyen la biodisponibilidad en un 35% y los de alto contenido la disminuyen en un 65%. Es absorbido con un Tmáx de 3 h, independiente de la dosis. La Cmáx y el área bajo la curva (AUC) au- mentaron casi proporcionalmente a la dosis. El estado estable se alcanzó el día 15. Muestra eficacia in vitro contra todas las mutaciones catalíticas, incluidas las del bucle P y la T315I, en el rango de 1-12 nM.
❯ Resultados clínicos iniciales con asciminib en leucemia mieloide crónica(6)
La información clínica del asciminib provienen del en- sayo clínico fase I que se ha comunicado de forma provisional en varios congresos internacionales y que ha culminado con la publicación reciente de los resul- tados globales en el New England Journal of Medicine.
❯ Comunicación en el American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition de 2015(7)
Son los primeros resultados del ensayo fase 1 abierto y multicéntrico para pacientes con LMC en FC o FA con fallo a ≥ 2 ITKs debido a resistencia o intolerancia. Los 35 primeros pacientes muy tratados previamente –20 (57%) habían recibido ≥ 3 ITKs– recibieron asciminib a dosis de entre 10 y 150 mg sin alcanzar la máxima do- sis tolerada (MDT). Únicamente 5 de 35 interrumpieron: por progresión (1), efectos adversos (EA; 3) y trasplan- te de médula ósea (TMO; 1). Los EA de grado (G) 3/4 más comunes fueron anemia (9%), trombocitopenia (6%), neutropenia (6%) y aumento de la lipasa (6%). Se vieron importantes tasas de respuesta, ya que todos los pacientes con RHC, RCyC o RMM al inicio del estudio la mantuvieron. Además, mejoraron las respuestas: 5 de 5 lograron RHC en 3 meses, 9 de 11 lograron una RCyM a los 3 meses, incluidos 6 que lograron RCyC. Además, 5 de 17 lograron una RMM a los 5 meses. Se observó actividad clínica en mutaciones resistentes a otros ITKs, incluidas Y253H y V299L. Solo un paciente en FA había recaído con una mutación en la bolsa de miristoilo.
❯ Comunicación el ASH Annual Meeting and Exposition de 2016(8)
Se ampliaron los resultados del ensayo anterior con 101 pacientes, 67 con LMC y 6 LLA Ph1 con diferentes dosis de 10 a 200 mg/12 h (19 con 80 a 200 mg/24 h y 9 con combinaciones), sin alcanzar MDT. Se recomen- dó una dosis de 40 mg/12 h para pacientes con LMC en FC. Eran pacientes muy tratados, 65 (65%) habían recibido > 2 ITKs anteriores y 70 fueron resistentes al úl- timo. Solo discontinuaron 17 –por progresión (6), EA (7) y retirada de consentimiento (4)–, con una exposición media de 34 semanas. Hubo 5 toxicidades limitantes de dosis (DLT): 2 elevaciones de lipasa G2 ,1 artralgia G2, 1 síndrome coronario agudo y 1 broncoespasmo G3. Se produjeron 3 casos de pancreatitis aguda G2 a dosis ≥ 80 mg/12 h.
Los EA de G3/4 más comunes se mantuvieron: au- mento de lipasa (8%), trombocitopenia (7%), anemia (5%) y neutropenia (4%). Se mantuvieron los niveles de respuesta previos: 7/9 alcanzaron RCyC a los 6 meses y los 7 la mantuvieron a los 12 meses; 13 de 55 (23,6%), 16 de 37 (43,2%) y 20 de 55 (57,1%) lograron o man- tuvieron RMM a 3, 6 y 12 meses, respectivamente. De 47 con BCR-ABL basal > 0,1% IS, 6 de 47 (12,8%), 9 de
LXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia / Ponencias
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