Page 26 - Educacional Ponenecias Congreso SEHH-STH 2020
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papel en esta enfermedad compleja; aunque los re- cientes metaanálisis de GWAS realizados en trombosis venosa o arterial coinciden en indicar que el número de polimorfismos implicados no es alto, pueden impli- car proteínas que no se vinculan directamente con el sistema hemostático y el peso que tienen es siempre moderado, con un riesgo relativo que solo para el FV Leiden supera el 2%(3,4).
En este contexto, se ha intentado desarrollar mode- los predictivos basados en la presencia de perfiles de polimorfismos y de otros factores de riesgo(5), y aunque sin duda es la aproximación más correcta a la rea- lidad, todavía estamos muy lejos de conseguir unos modelos que sean de utilidad, en parte porque no tienen en cuenta todos los elementos implicados, ya que no incluyen alteraciones menos comunes, y por- que todavía no sabemos parametrizar (la mayoría de los modelos solo usan escalas aditivas) las relaciones de diferentes alteraciones genéticas y/o ambientales, como discutiremos posteriormente.
El aspecto novedoso que en nuestra opinión debe- mos destacar en este contexto es el de los elementos protectores, generalizable a todas las enfermedades, pero que tiene especial peso en las que afectan al de- licado balance hemostático. Hemos asistido a la bús- queda sistemática de elementos patogénicos o que incrementen el riesgo de sufrir enfermedades, pero se han hecho pocos esfuerzos en investigar variaciones genéticas que pudieran ejercer el efecto contrario: proteger frente a alteraciones patogénicas o modu- lar el efecto patogénico de otras alteraciones genéti- cas(6). Y, como hemos indicado, en un sistema que se caracteriza por ser un equilibrio entre elementos pro- coagulantes y anticoagulantes, las alteraciones que juegan un papel en un lado de la balanza pueden tener consecuencias antagónicas en el otro lado. Lo realmente curioso es que este concepto ya debíamos tenerlo integrado, pues es la base del tratamiento an- ticoagulante con antivitamina K. Sin embargo, solo desde hace pocos años se están implementando actuaciones con este mismo objetivo, como son la generación de estados protrombóticos para reducir el riesgo hemorrágico en hemofílicos empleando silen- ciamiento de antitrombina o proteína S o la inhibición del TFPI (tissue factor pathway inhibitor)(7-9).
Desde el punto de vista molecular y ya en el lado de la trombosis, el ejemplo más interesante, que estamos seguros no será el último, es el potente efecto protec- tor que la deficiencia congénita de FXI, a la que se
había denominado hemofilia C, tiene frente a la pato- logía trombótica, especialmente en territorio venoso. La protección antitrombótica observada en pacientes con deficiencia de FXI(10), junto a los datos de diferen- tes modelos animales, ha propiciado el desarrollo de nuevos tratamientos anticoagulantes basados en la reducción de niveles de FXI (y FXII) por el bajo riesgo hemorrágico asociado(11,12).
❯ Enfermedades monogénicas
Este ámbito se ha visto significativamente implementa- do con el desarrollo de la next generation sequencing (NGS). Varios grupos de nuestras sociedades están produciendo excelentes resultados identificando nue- vos genes y variantes génicas con distintos mecanis- mos implicados en distintas enfermedades monogé- nicas de la hemostasia. Destacamos la contribución del Dr. Rivera y el Dr. Bastida en Murcia y Salamanca en el campo de las trombopatías(13); la del Dr. Vidal en Barcelona en la enfermedad de von Willebrand y otras coagulopatías(14), y la del Dr. Soria también en Barcelo- na por su experiencia en GWAS(15). En este campo, al igual que ocurre con cualquier otra enfermedad en la que se emplean sistemas de secuenciación masiva para identificar la base molecular, las variantes iden- tificadas deben validarse para confirmar su efecto funcional y patológico. Por ello, además de una segre- gación familiar, en muchos casos hay que recurrir a modelos celulares y animales para confirmar que sea la alteración responsable de la enfermedad.
Sin embargo, existen algunos aspectos relaciona- dos con el diagnóstico molecular de enfermedades monogénicas que las técnicas de NGS no consiguen aclarar y que detallamos a continuación.
❯ Variantes estructurales
Las variantes estructurales (SV) son alteraciones ge- néticas de más de 50 pb.Aunque sean mucho menos abundantes numéricamente en el genoma que las variantes puntuales (SNV), el hecho de que afectan a mucha más cantidad de bases hace que el poten- cial patogénico de las SV sea mucho mayor que el de las SNV(16). Desgraciadamente, las SV son de difícil diagnóstico empleando sistemas de secuenciación masiva basados en lecturas cortas y, aunque hay sis-
 LXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia / Ponencias
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