Page 29 - Educacional Ponenecias Congreso SEHH-STH 2020
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al favorecer el desarrollo de un evento trombótico en esa localización durante el desarrollo embrionario(19).
❯ Interacción genético-ambiental
Aunque una alteración genética germinal es perma- nente y se puede transmitir a la siguiente generación, las consecuencias funcionales o patológicas de la misma no tienen que ser siempre las mismas. El ejem- plo más claro de cómo las consecuencias de una mutación pueden verse condicionadas por factores ambientales son las mutaciones sensibles a tempe- ratura, alteraciones genéticas que modifican ligera- mente la estructura de la proteína afectada de forma que en temperaturas permisivas permiten un correc- to plegamiento, localización celular y función, pero que, sometidas a temperaturas más elevadas, acen- túan el efecto estructural de la mutación y estas dan su cara patogénica(28). En hemostasia, en particular para la deficiencia de antitrombina, hemos identifi- cado 2 situaciones en las que 2 tipos de alteraciones genéticas se ven influenciadas por 2 factores am- bientales diferentes que condicionan la aparición de la deficiencia del anticoagulante y el consiguiente riesgo trombótico, con una dificultad diagnóstica que puede justificar por qué estas alteraciones ha- yan estado subestimadas. En primer lugar, la particu- laridad estructural de esta serpina, que tiene que ple- garse en una conformación metaestable para que funcione, hace que pequeñas alteraciones, incluso cambios missense, puedan facilitar el plegamiento en conformaciones no funcionales como la forma latente o polimerice quedando retenida en el inte- rior celular(29).Ya Robin Carrell descubrió que algunas mutaciones missense generan formas de antitrom- bina completamente funcionales en condiciones normales, pero que, en condiciones inflamatorias o infecciosas, asociadas a moderados incrementos de temperatura, la forma variante se transforma a forma latente y pierde su actividad anticoagulante(30). Nues- tro grupo ha incrementado el número de mutaciones de este tipo(31) y ha demostrado que buena parte de los casos con deficiencia transitoria de antitrombina, en los que no se continúa su caracterización mole- cular porque en una segunda muestra los estudios funcionales no detectan deficiencia de antitrombi- na, en realidad tienen alteraciones moleculares que causan deficiencia de antitrombina y sin duda con-
tribuyen al riesgo trombótico de los portadores(32). En este estudio también comprobamos cómo los defec- tos de glicosilación pueden ser consecuencia de un defecto bialélico en genes de esta ruta (desorden recesivo), pero también pueden ser consecuencia de la combinación, transitoria, de una alteración mo- lecular en uno de esos genes y un factor ambiental que también actúa en la misma ruta de N-glicosila- ción: el consumo de alcohol(32). Por tanto, los estudios funcionales en estos casos solo permitirían detectar el defecto si la muestra se toma cuando está presen- te el factor ambiental y, por tanto, se recomiendan los estudios moleculares en casos en los que se haya identificado un solo defecto funcional. Este resultado también es una llamada de atención a la penetran- cia de un defecto molecular sobre un fenotipo inter- mediario o clínico: siempre hay que tener en cuenta otros factores moduladores, capaces de actuar, tan- to positiva como negativamente, aditiva o sinérgica- mente junto a defectos moleculares.
❯ Agradecimientos
Este trabajo ha sido posible gracias a los proyectos PI18/00598 (ISCIII&FEDER) y 19873/GERM/15 (Fun- dación Séneca). María Eugenia de la Morena-Barrio disfruta de un contrato posdoctoral de la Universidad de Murcia; Belén de la Morena-Barrio de un contrato predoctoral de la Fundación Séneca; y Rosa Cifuentes de un contrato predoctoral PFIS del ISCIII.
❯ Bibliografía
1. Simioni P, Tormene D, Tognin G, Gavasso S, Bulato C, Iacobelli NP, et al. X- linked thrombophilia with a mutant factor IX (factor IX Padua). N Engl J Med. 2009 Oct 22;361(17):1671-5.
2. Miyawaki Y, Suzuki A, Fujita J, Maki A, Okuyama E, Murata M, et al.Thrombosis from a prothrombin mutation conveying antithrombin resistance. N Engl J Med. 2012 Jun 21;366(25):2390-6.
3. Germain M, Chasman DI, de Haan H, Tang W, Lindström S, Weng LC, et al. Meta-analysis of 65,734 individuals identifies TSPAN15 and SLC44A2 as two susceptibility loci for venous thromboembolism. Am J Hum Genet. 2015 Apr 2;96(4):532-42.
4. Lee JJ, Wedow R, Okbay A, Kong E, Maghzian O, Zacher M, et al. Gene dis- covery and polygenic prediction from a genome-wide association study of educational attainment in 1.1 million individuals. Nat Genet. 2018 Jul 23;50(8):1112-21.
 LXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia / Ponencias
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