Page 66 - Educacional Ponenecias Congreso SEHH-STH 2020

tos de talla grande y núcleo hiperlobulado(3,4). Estos hallazgos pueden dar lugar a un diagnóstico erróneo de síndrome mielodisplásico o, incluso, de leucemia aguda (por el incremento en los proeritroblastos)(5). Esta circunstancia había ocurrido probablemente con la hermana de nuestra paciente, que había sido erróneamente diagnosticada de leucemia aguda y tratada como tal(1,2).
En aquellos casos en que el paciente presenta una historia clínica compatible y unos niveles de vitamina B12 inferiores a 200 pg/mL no es necesario ningún es- tudio adicional para el diagnóstico de anemia me- galoblástica por déficit de B12. Sin embargo, en los pacientes con niveles de esta vitamina de entre 200 y 300 pg/mL, es necesario analizar el ácido metilmaló- nico y/o la homocisteína en suero para descartar un trastorno congénito de la metilación de la cobalami- na (cbl) como el que presentaba nuestra enferma. La biopsia de la médula ósea no es necesaria para el diagnóstico, si bien en muchos pacientes se practica en el contexto del estudio de una pancitopenia seve- ra(5). El diagnóstico diferencial de una anemia mega- loblástica por déficit de vitamina B12 debe incluir no solo otras formas de anemia de origen carencial, sino también alteraciones constitucionales en las vías de metabolización de esta vitamina.
La anemia megaloblástica por acidemia metilma- lónica con homocistinuria forma parte de un gru- po de entidades hereditarias infrecuentes(6). Hasta el momento, la patogenia de esta enfermedad no es conocida con certeza, pero existen múltiples hi- pótesis. Estas apuntan al daño en la capacidad de metilación celular, la toxicidad por metabolitos acumulados, la existencia de estrés oxidativo y la posible alteración de las funciones proteicas no en- zimáticas. Existen determinados trastornos genéticos en la vía de transporte y procesamiento intracelular de cbl que causan un déficit en la síntesis no solo de metilcobalamina, sino también de adenosilco- balamina, el cofactor de metilmalonil-CoA mutasa, siendo las más conocidas las que afectan a los ge- nes MMACHC, MMADHC, LMBRD1, ABCD4, HCFC1 y TCN2. Las mutaciones en estos genes representan los diferentes tipos de trastorno, que se conocen como cblC, cblD, cblF, cblJ y cblX, respectivamente(6). La más frecuente y grave de ellas es la alteración en el gen MMACHC, localizado en el cromosoma 1p34.12. Las mutaciones en el gen de la transcobalamina (TCN2) son más raras y conducen a una entidad de
herencia autosómica recesiva(7). La transcobalami- na es una proteína transportadora de la vitamina B12 que facilita su endocitosis a la célula, permitiendo que actúe como cofactor de diversas reacciones ce- lulares (transformación de homocisteína en metioni- na y de metilmalónico en succinil-colina).
La presentación clínica de este tipo de enferme- dades es muy variable, siendo sus principales mani- festaciones clínicas de 2 tipos, fundamentalmente: afectación del sistema nervioso tanto central como periférico, en forma de encefalopatía aguda severa y/o déficit visual(8,9); y trastorno de la médula ósea en forma de anemia megaloblástica. El diagnóstico diferencial debe establecerse con cualquier causa que disminuya la disponibilidad de los factores ma- durativos como la vitamina la B12 (déficit nutricional como en las dietas veganas, malabsorción intestinal, alteración en el metabolismo intracelular) y el áci- do fólico (déficit en la dieta, absorción inadecuada, fármacos), y que curse con clínica hematológica y neurológica (déficit severo de hierro, enfermedad in- fecciosa, leucemia, síndrome mieloproliferativo, SMD). La confirmación del diagnóstico requiere un estudio bioquímico que muestre elevación de la homocisteí- na plasmática (por encima de 15 μmol/L) y del ácido metilmalónico en la orina. El hallazgo de una de las múltiples alteraciones genéticas características es de gran utilidad para confirmar el diagnóstico etiológico. Una vez establecida la sospecha diagnóstica, debe iniciarse de manera inmediata el tratamiento con hi- droxicobalamina parenteral, ya que se consigue así una rápida resolución de la clínica hematológica (no de la neurológica).
La paciente discutida en este caso fue derivada a nuestro centro con el diagnóstico de un SMD. Sin embargo, la citología medular tan característica de anemia megaloblástica nos llevó a plantear una al- ternativa diagnóstica. En cuanto a la demostración de clonalidad en la hematopoyesis, el cariotipo re- sultó normal y, si bien la mutación de DNMT3A po- día favorecer el diagnóstico de SMD, su baja carga alélica sugería un bajo potencial patogénico. La historia clínica con retinosis pigmentaria desde la infancia y anemia megaloblástica de larga evolu- ción, junto a unos niveles de vitamina B12 norma- les, sugerían un cuadro sindrómico constitucional, pudiéndose demostrar finalmente una alteración del metabolismo de la cbl (mutación del gen de la transcobalamina 2).
LXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia / Ponencias
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