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Terapia génica en hematología: el modelo de la anemia de Fanconi
Paula Río1, Susana Navarro1, Josune Zubicarai2, Nagore García de Andoin3, Ricardo López4, Albert Catalá5, Roser M. Pujol6, Jordi Surrallés6, Jean Soulier7, Cristina Díaz de Heredia8, Julián Sevilla2, Juan A. Bueren1 1 División de Terapias Innovadoras del Sistema Hematopoyético, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológi- cas (CIEMAT)/Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)/Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid; 2 Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica, Fundacion para la Investigación Biomédica del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid; 3 Hospital Universitario de Donostia, San Sebastián; 4 Hospital Universitario Cruces, Barakaldo, Bizkaia; 5 Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona; 6 Universidad Autónoma de Barcelona/CIBERER; 7 Hôpital Saint-Louis, University Paris Diderot, París, Fran- cia; 8 Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona
❯ Introducción a la terapia génica en hematología
Los avances realizados en el campo de la terapia génica (TG) en enfermedades hematológicas, espe- cialmente en las inmunodeficiencias, han permitido demostrar que la TG puede ser un tratamiento eficaz para aquellos pacientes que no tienen un donante HLA adecuado.
La TG en las enfermedades genéticas hematológi- cas se basa en la corrección de la población minori- taria de células madre hematopoyéticas (CMH) que, gracias a su capacidad de autorrenovación y diferen- ciación hacia los diferentes linajes, permiten mantener la población de CMH y dar lugar a las diferentes po- blaciones maduras de la sangre periférica(1). De esta manera, la corrección estable de esta población de CMH permitirá corregir todas las células del sistema hematopoyético, idealmente durante toda la vida del paciente.
Los protocolos de TG en enfermedades genéticas hematológicas se basan en la obtención de las CMH, que se corrigen ex vivo utilizando como vehículos vec- tores virales que permiten la integración del gen tera- péutico en las CMH. Después de un periodo corto de cultivo in vitro, las CMH se reinfunden en el paciente, en la mayoría de los casos después de un tratamiento submieloablativo o mieloablativo, para facilitar en in- jerto de las células corregidas.
Con el objetivo de asegurar la corrección estable de la enfermedad durante toda la vida del paciente, se han utilizado vectores integrativos que permiten la integración del transgén de manera semialeatoria en el genoma de la CMH. Los vectores que se han utiliza-
do fundamentalmente derivan de la familia de virus Retroviridae, que incluye tanto los γ-retrovirus como los lentivirus.
En todos los casos, se aprovecha la maquinaria del virus para permitir la integración del transgén terapéu- tico en la célula, eliminando completamente su capa- cidad de replicación.Además,se modifica la envuelta del virus para conseguir optimizar el tropismo hacia un tipo celular concreto. En el caso de los vectores retrovirales (RV), la envuelta más utilizada es la glico- proteína G del virus de la estomatitis vesicular (VSV-G), que tiene un tropismo muy amplio y es capaz también de transducir eficazmente CMH.
Aunque los estudios iniciales de TG en inmunode- ficiencias como la inmunodeficiencia severa com- binada asociada al cromosoma X (X1-SCID)(2) y la deficiencia en adenosina deaminasa (ADA)(3), y pos- teriormente en otras enfermedades como el síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)(4) y la granulomatosis crónica (CGD)(5), demostraron la eficacia en la clínica de los vectores retrovirales para transducir las CMH y corre- gir la enfermedad en los pacientes, tanto en X1-SCID, como en WAS y CGD en algunos pacientes se obser- varon efectos adversos severos asociados al sitio de integración de los RV(4-7).
La sustitución de los RV por los vectores lentivirales autoinactivantes (SIN-LV), con un patrón de integra- ción diferente al de los RV, sin una preferencia por el sitio de inicio de la transcripción, ha permitido el desa- rrollo de ensayos clínicos de TG eficaces y más seguros en los que no se ha detectado ningún efecto adverso en los pacientes después de 13 años de seguimiento en los primeros pacientes tratados(8). Estos resultados
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