Page 118 - Educacional Ponenecias Congreso SEHH-STH 2020

• Enfermedad cardiovascular y trombosis arterial. Recientes estudios han mostrado cómo las NET contri- buyen al inicio y la progresión de lesiones ateroscleró- ticas y al crecimiento del trombo arterial(26). Así, en un modelo murino de aterosclerosis, la inhibición de PAD4 fue capaz de prevenir la formación de NET, disminuir el tamaño de la lesión aterosclerótica y retrasar la trom- bosis de la arteria carótida(27). Otro trabajo realizado sobre ratones ApoE–/– mostró que los cristales de coles- terol (estímulo estéril) tienen la capacidad de generar NET que activaban macrófagos durante el proceso de aterosclerosis. Las NET así generadas liberan citocinas proinflamatorias, a través de la vía del interferón (IFN) de tipo I, amplificando así el reclutamiento celular en la zona de la lesión(28). En humanos, la presencia de NET se ha asociado con aterosclerosis coronaria e in- farto de miocardio(29).
• Trombosis microvascular. La inyección de histonas extracelulares en ratones reproduce la fisiopatología de la coagulación intravascular diseminada (CID) al inducir trombocitopenia, formación de microtrombos ricos en plaquetas y trombosis microvascular(18). En el modelo murino de ratones deficientes en elastasa/ca- tesina-G se observa menores depósitos de fibrina en los órganos afectados y el tratamiento con antihisto- nas disminuye la oclusión microvascular(19). Pacientes con sepsis y/o CID tienen niveles elevados de marca- dores de NET y de agregados leucocitos-plaquetas(30).
❯ Trampas extracelulares de neutrófilos en neoplasias mieloproliferativas crónicas
En la actualidad, cada vez existe una mayor eviden- cia del papel de la inflamación en la patogenia de las NMPc y, como se mencionó previamente, las NET aparecen en situaciones inflamatorias(11) y en cán- cer(15) bajo el estímulo de citocinas (TNF-α e IL-8)(31) secretadas por la propia neoplasia o por plaquetas activadas(32).
El primer estudio publicado sobre el papel de las NET en pacientes con NMPc se realizó, in vivo, en plasma de pacientes con NMPc en condiciones basales, esto es, sin estimulación alguna. Los autores de este estu- dio demostraron un aumento del ADN libre circulante (el cual se correlacionaba con los niveles de LDH). Sin embargo, no encontraron un aumento de los comple- jos MPO-histona, marcador específico de NETosis.Tam- poco encontraron asociación de NET o nucleosomas
con trombosis. Las limitaciones de este trabajo, sin em- bargo, son numerosas debido a la heterogeneidad genotípica y clínica de los pacientes incluidos(33).
Recientemente, el grupo de la Dra. D. Wagner y B. Elbert (Boston) ha demostrado la conexión entre la mutación JAK2V617F y la formación de NET y trombo- sis(34). Sus hallazgos muestran que neutrófilos estimula- dos de pacientes con NMPc presentan un aumento de la formación de NET, el cual se anula tras la inhi- bición farmacológica de la vía JAK. Ratones knock-in de JAK2V617F son propensos a la formación de NET y tienen un fenotipo protrombótico. La inhibición de la vía JAK-STAT con ruxolitinib evita la formación de NET y reduce la trombosis venosa en el modelo murino.Ade- más, los neutrófilos de pacientes con policitemia vera y JAK2V617F homocigotos tienen un aumento en la expresión de PAD4, proteína requerida en la formación de NET. En un modelo murino JAK2V617F, los mismos autores demuestran que, in vivo, la formación de NET y la trombosis son dependientes de PAD4. Estos hallaz- gos son consistentes con estudios previos en los que la eritrocitosis aislada en ratones (tras inyección exó- gena de eritropoyetina) no es suficiente para la forma- ción de trombos. Finalmente, realizaron un estudio po- blacional que incluyó a más de 10.000 individuos sin enfermedad mieloide conocida (estudio caso-control con controles sanos y pacientes con esquizofrenia); la presencia de hematopoyesis clonal de significado incierto (CHIP) con mutación en JAK2V61F se asoció a un aumento significativo del riesgo de trombosis en comparación con los que no tenían mutaciones CHIP o a individuos CHIP portadores de otras mutaciones somáticas. En función de estos hallazgos, los autores sugieren que las mutaciones de JAK2V617F, incluso con baja carga alélica, se asocian a un incremento del riesgo de trombosis venosa que puede estar de- trás de algunos casos de trombosis espontánea en la población general.
❯ Consideraciones finales
En vista de todo lo expuesto, se ha postulado que las NET podrían utilizarse como biomarcadores de riesgo trombótico. Se necesitan más estudios para saber si la inhibición de moléculas implicadas en la formación de NET o la activación de moléculas implicadas en su eliminación (por ejemplo, la adición de DNasa) tienen implicaciones pronósticas.
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