Page 150 - Educacional Ponenecias Congreso SEHH-STH 2020

(TK) de tipo III que regula los procesos de proliferación, diferenciación, migración y supervivencia del mastoci- to(22), y que se encuentra mutado en más del 90% de los pacientes con MS(2-4). La mutación más frecuente- mente detectada en pacientes con MS es la D816V, que afecta al exón 17 de KIT y pertenece al dominio catalítico de la molécula, aunque en ocasiones es po- sible detectar otras mutaciones en el exón 17 de KIT o incluso en otros exones como el 5, el 8, el 9, el 10, el 11, el 13 o el 18(23-25). Por este motivo, terapias dirigidas con fármacos inhibidores de TK constituyen uno de los tratamientos más usados en pacientes con MS.
El primer inhibidor de TK aprobado para su uso en mas- tocitosis es imatinib. En concreto, imatinib está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) americana, pero no por la European Medicines Agency (EMA), en pacientes con MSA que no presentan la mutación D816V o cuyo estado mutacional se desconoce. La pre- sencia de la mutación D816V de KIT (y de otras mutacio- nes que afectan al dominio catalítico de KIT) produce un cambio conformacional de KIT que impide la unión de imatinib, confiriendo una resistencia constitutiva al fármaco(26). Por el contrario, estudios in vitro e in vivo han demostrado la capacidad inhibitoria de imatinib en pacientes con mastocitosis que presentan KIT silvestre o mutaciones fuera del dominio enzimático de KIT como la del419 en el exón 8, la K509I en el exón 9, la F522C en el exón 10 y la V560G en el exón 11, entre otras(27-32). Otra indicación de imatinib, en este caso aprobada tanto por la FDA como la EMA, es el síndrome hipereosinofílico (SHE) o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con el gen de fusión FIP1L1/PDGFRA(28), que en ocasiones pueden presentarse asociados a MS con KIT silvestre(33).
Un estudio retrospectivo llevado a cabo por la REMA en 2016 en el que se evaluaron todos los pacientes con mastocitosis tratados con imatinib hasta la fecha reveló tasas de respuesta del 100% en pacientes con MS asociada a SHE o LEC con el gen de fusión FIP1L1/ PDGFRA y en MS con mutaciones en los exones 8, 9 y 10 de KIT(28). Por el contrario, la tasa de respuesta al fármaco en los pacientes con MS y KIT silvestre (en au- sencia del gen de fusión FIP1L1/PDGFRA) y en aque- llos en los que la mutación D816V de KIT no había sido analizada era del 36 y el 6%, respectivamente(28). Estos hallazgos indican que la respuesta a imatinib en pa- cientes con mastocitosis depende fundamentalmente de la presencia de mutaciones sensibles al fármaco, ya sea en el gen KIT o en PDGFR, más que de la ausen- cia de la mutación D816V de KIT por sí misma.
Inhibidores de TK de segunda generación como ni- lotinib y dasatinib han sido utilizados con éxito en otras enfermedades mediadas por proteínas con actividad TK como la leucemia mieloide crónica. Sin embargo, la eficacia de estos inhibidores de TK en términos de respuesta objetiva en pacientes con mastocitosis ha sido muy limitada(34,35).
Más recientemente, otro inhibidor de TK, la midostauri- na, ha conseguido la aprobación de ambas agencias reguladoras, la FDA y la EMA, para su uso en pacien- tes con MS avanzada. Esta indicación del fármaco se basa en los resultados de un ensayo clínico fase II en el que se incluyeron 116 pacientes con MSA, LM o MS- ANH, de los que 89 fueron evaluables para respuesta(36). Globalmente, la tasa de respuesta fue del 60%, pero lle- gó al 75% en el grupo de pacientes con MSA y al 73% en los casos que no asociaban hemopatía. En lo refe- rente a citorreducción, la midostaurina fue capaz de reducir más del 50% la infiltración mastocitaria de MO en el 57% de los casos y más del 50% la triptasa sérica en el 60% de los pacientes. Además, en un 77% de los pacientes se consiguió reducir el tamaño esplénico. Clínicamente, todos los síntomas relacionados con la liberación de mediadores mastocitarios mejoraron con el tratamiento, excepto las náuseas y los vómitos, que son los efectos secundarios no hematológicos más fre- cuentes de la midostaurina. El resto de los efectos se- cundarios fueron similares a los de otros inhibidores de TK, incluida la toxicidad hematológica, que fue más fre- cuente en pacientes con citopenias previas. Algo más de la mitad de los pacientes requirió disminuir la do- sis inicial de midostaurina, principalmente por efectos adversos del fármaco, aunque una tercera parte logró retomar la dosis de inicio tras la reducción de dosis. La supervivencia global de los pacientes a 2 años fue del 86% para MSA, del 49% para MS-ANH y del 26% para LM, siendo la mediana de supervivencia de los pacientes respondedores el triple que la de los no respondedores (44,4 vs. 15,4 meses; p = 0,0054). Aunque no hay estu- dios aleatorizados en mastocitosis, la comparación de la tasa de supervivencia global de los pacientes inclui- dos en el ensayo clínico con la de una cohorte histórica de control del registro de la Universidad de Mannheim pone de manifiesto que los pacientes tratados con mi- dostaurina podrían tener hasta el doble de superviven- cia (mediana de supervivencia de 41,4 vs. 19,5 meses, respectivamente)(37). Los factores de mayor relevancia asociados a una tasa de respuesta significativamente mejor en pacientes tratados con midostaurina incluyen
LXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia / Ponencias
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