Page 160 - Educacional Ponenecias Congreso SEHH-STH 2020

evaluar el perfil de seguridad y los efectos secundarios de mitapivat. Los objetivos secundarios fueron la carac- terización farmacocinética y farmacodinámica de mi- tapivat y evaluar su eficacia clínica en pacientes con déficit de PK, determinada como cambio del nivel de hemoglobina (el criterio de respuesta fue la elevación de > 10 g/L en más del 50% de las determinaciones) y de los marcadores de hemólisis.También se determina- ron los niveles basales de PK en los hematíes(7).
Respecto al perfil de seguridad, AG-348 fue general- mente bien tolerado, con la mayoría de los eventos adversos de grado 1 o 2. Los más comúnmente obser- vados fueron cefalea (44%), insomnio (40%) y náuseas (38%) en ambos grupos, algo más frecuentes en el de 300 mg. Estos efectos adversos son tolerables, suelen aparecer inicialmente y desaparecen con el tiempo. Otros efectos adversos de grado 3 o más fueron hiper- trigliceridemia (2%) y osteoporosis (2%). Es importante conocer que se puede producir hemólisis de rebote si se suspende el tratamiento bruscamente(7).
Es de destacar que AG-348 es un inhibidor leve y reversible de la aromatasa. Por ello, en los ensayos muestran especial atención a los niveles hormonales, observándose cambios en los mismos. En hombres, se observó una disminución de los niveles de testostero- na y estradiol, aunque en el rango de la normalidad y reversible con la interrupción del tratamiento, mientras que en mujeres los resultados son más confusos por la variabilidad en el ciclo reproductivo y el uso de contra- cepción(7). Esperaremos a los resultados de los ensayos fase III para obtener más información a este respecto.
En cuanto a la eficacia, se observó un incremento de la hemoglobina mayor de 10 g/L en la mitad de los pacientes, con un máximo de 34 g/L (rango: 11- 58), incremento observado como término medio en los primeros 10 días. Este incremento se produjo en to- dos lo pacientes con al menos una mutación de tipo missense (a excepción de homocigotos R479H). En ninguno de los 10 pacientes con mutación de tipo no- missense y en ninguno de los 5 pacientes homocigo- tos para R479H (mutación de tipo missense pero que causa una mutación de splicing que afecta grave- mente a la estabilidad) se observó este incremento(7).
Según el criterio de respuesta definido, esta se produ- jo en 20 (38,5%) de los 52 pacientes. Sin embargo, si eli- minamos los pacientes con mutaciones no-missense y a los homocigotos R479H, las respuestas se producen en 20 de 37 pacientes (54%)(7). La respuesta no de- pende de la dosis (el 80% responde con 50 mg/12 h),
pero parece que podría relacionarse con la actividad enzimática residual (Figura 2B) (aunque podría haber otros factores, ya que se ha observado que pacientes con el mismo nivel residual de PK difieren en la respues- ta de la hemoglobina) y, como se ha comentado, con el tipo de mutación, siendo menor la probabilidad y la intensidad de la respuesta en aquellos pacientes que tienen 2 mutaciones de tipo no-missense o son homocigotos para R479H (Figura 2A)(7).
En los pacientes con respuesta, el nivel de hemoglo- bina se mantuvo durante el resto del periodo central del estudio (24 semanas) y, en aquellos que conti- nuaron con AG-348, en el estudio de extensión duran- te 3,5 años(9). Además, los pacientes experimentaron mejoría en los marcadores de hemólisis (disminución del recuento de reticulocitos y bilirrubina indirecta e incremento de haptoglobina) (Figura 3)(7).
En función de estos resultados, esta molécula fue designada como medicamento huérfano por la Euro- pean Medicines Agency (EMA) y actualmente están en marcha 2 ensayos fase III con su extensión para pacientes dependientes y no dependientes de trans- fusión (estudio AG348-C-007-NCT03559699, estudio AG348-C-006-NCT03548220 y estudio AG348-C-011- NCT03853798), respectivamente. Estos ensayos deter- minarán si este activador oral es un tratamiento efec- tivo y seguro para pacientes adultos con déficit de PK y el seguimiento a largo plazo determinará si el mejor control de la hemólisis se asocia con una disminución de la incidencia de complicaciones. Debido a su ac- tividad como inhibidor de la aromatasa, los ensayos se han limitados a adultos, aunque se va a iniciar en breve un ensayo pediátrico.
La hipótesis atractiva de que mejorar los niveles de ATP puede alargar la vida del hematíe y el hecho de que la estabilidad de la PK parece reducida en los hematíes en otras anemias hemolíticas congénitas(10) han propiciado el desarrollo de estudios con mitapivat en talasemias(11) y xerocitosis hereditaria(12), o con otros activadores como FT4202 en anemia falciforme(13).
❯ Terapia génica
El déficit de PK es una enfermedad monogénica en la que se ha demostrado el potencial curativo con el trasplante de progenitores hematopoyéticos. Estas cir- cunstancias hacen que sea un escenario ideal para desarrollar enfoques de terapia génica.
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