Page 109 - Educacional Ponenecias Congreso SEHH-STH 2020

❯ Inhibidores de check-point en el linfoma difuso de célula grande B
Una de las más recientes y significativas revoluciones dentro de la inmunoterapia en la oncología ha sido la aparición de anticuerpos monoclonales inhibidores de los puntos de control inmunes, los llamados inhibi- dores del check-point inmune (ICI), como nivolumab, pembrolizumab, durvalumab, avelumab y atezolizu- mab (interfieren en el eje PD-1/PD-L-1), o utomilumab (inhibidor de 4-1BB), entre otros. Estos anticuerpos faci- litan la reactivación de los linfocitos T evitando que el tumor continúe escapando a la vigilancia inmune del microambiente.
Algunos subtipos de linfomas se han beneficiado en gran medida de estos tratamientos, principalmente el linfoma de Hodgkin y posiblemente el linfoma primario de mediastino, en tanto que en otros subtipos, entre los que se incluye el LDCGB, las respuestas han sido menos evidentes. Resultados iniciales en LDCGB en re- caída o refractario con nivolumab mostraron una tasa global de respuestas del 36%, pero en otro estudio más reciente estas no alcanzaron más que el 10%(16,17). Hay varios ensayos activos explorando su utilidad tam- bién en combinación.
Existen evidencias que indicarían que el tipo de mi- croambiente, las vías de escape inmune y las altera- ciones oncogénicas del tumor estarían relacionados y podrían tener un papel importante a la hora de con- dicionar la sensibilidad al tratamiento con ICI(18). En la mayoría de los casos de LDCGB no existiría el estado proinflamatorio adecuado para obtener respuestas con los ICI. No obstante, en algunos subtipos como el linfoma primario de mediastino, el linfoma primario de sistema nervioso central (SNC) y el linfoma primario testicular, que con frecuencia presentan alteraciones en 9p24.1, con el consiguiente aumento de la expre- sión de PD-L1 y PD-L2, se han descrito respuestas en pacientes en recaída o refractarios tras tratamiento con ICI, por lo que se están realizando ensayos clíni- cos explorando esta nueva opción terapéutica(19,20). Por otro lado, dada la gran heterogeneidad biológica del LDCGB, queda por acabar de discernir si algunos subtipos biológicos con activación de la señalización en NF-κB y NOTCH, que se asociarían a un mayor esta- do proinflamatorio y de evasión inmune, podrían tam- bién ser sensibles al tratamiento con ICI(18).
❯ Terapia celular adoptiva en el linfoma difuso de célula grande B: trasplante alogénico y terapia CART
El trasplante alogénico de progenitores hematopoyé- ticos (alo-TPH) se considera dentro de la estrategia de rescate del LDCGB como alternativa al trasplante au- togénico o tras el fracaso al mismo(21). La importante toxicidad asociada a este procedimiento, principal- mente derivada de la enfermedad injerto contra re- ceptor, así como de la inmunosupresión prolongada y las infecciones, además del riesgo de recidiva, limi- tan en gran medida su eficacia. Estudios retrospecti- vos muestran una supervivencia global a los 3 años de entre el 30 y el 50%, con un riesgo de recidiva del 30-40% en los pacientes sometidos a alo-TPH(22). Esta herramienta, por lo tanto, acaba siendo aplicable a una minoría de casos muy seleccionados de LDCGB, con enfermedad sensible al tratamiento, sin comorbili- dades limitantes y con disponibilidad de donante HLA compatible.Aun cuando continúa siendo una opción vigente, su papel futuro está mucho más discutido por la reciente irrupción de la terapia CART, que podría potencialmente ser aplicable a más pacientes con menor toxicidad(22).
El desarrollo de la ingeniería genética ha permitido modificar los linfocitos T del paciente para expresar un receptor antigénico quimérico (CART) que en su parte extracelular dispondría de un fragmento con especifi- cidad de anticuerpo (scFv) y por la parte intracelular un dominio de señalización del TCR (CD3 ζ), además de una región transmembrana con dominios coesti- muladores (CD28 o 4-1BB) para facilitar la activación y la expansión de las células CART. Esta modificación permite que los linfocitos T del paciente puedan re- conocer de forma altamente específica una diana tumoral e inducir una respuesta inmune de forma in- dependiente al complejo mayor de histocompatibili- dad, contrarrestando así los mecanismos de evasión inmune del tumor.
En la actualidad, se dispone de 2 productos comer- ciales aprobados en el LDCGB en recaída o refractario tras 2 líneas o más de tratamiento, axicabtagene cilo- leucel (Yescarta®) y tisagenlecleucel (Kymriah®), am- bos con especificidad anti-CD19. Además, el primero también dispone de la aprobación en linfoma prima- rio de mediastino. Existe un tercer producto comercial
LXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia / Ponencias
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